在征服君士坦丁堡后，穆罕默德二世立即開始試圖復蘇該城。他號召在圍城期間逃離該城的居民回歸，并從安納托利亞其他地區請來穆斯林、猶太人和基督徒定居。他還邀請全歐洲人民移居至此，創立一座世界性的城市，這一境況在奧斯曼時期得到基本的維持[59]。穆罕默德還修繕該城的公共設施，開始建造大巴扎，并建造了蘇丹居所托卡比皇宮[60]。他將首都由埃迪爾內（前阿德里安堡） 遷至此，并宣告奧斯曼帝國為羅馬帝國的繼承者和延續[61]。

奧斯曼土耳其人迅速將伊斯坦布爾由基督教堡壘變為了伊斯蘭文化的象征。宗教基金為帝國清真寺、學校、醫院和公共浴場的建造提供資金[60]。奧斯曼王朝于1517年宣布其為哈里發國，伊斯坦布爾亦成為史上最后一個哈里發國最后四個世紀的首都[6]。1520年至1566年蘇萊曼大帝在位，這一時期藝術和建筑成就十分重大；首席建筑師米馬爾·希南設計城內的多座象征性建筑，奧斯曼陶藝、花窗、書法和細密畫得到繁榮[62]。伊斯坦布爾的總人口到18世紀末達到570,000人[63]。

19世紀初帝國發生一系列叛亂，革新派的馬哈茂德二世開始執政，此后坦志麥特時代到來，政治改革開始，新科技也被引進了該城[64]。橋梁在金角灣上建立起來[65]，而到1880年代，伊斯坦布爾也與歐洲的鐵路系統聯結起來[66]。現代化設施諸如供水系統、電力、和電車等在此后數十年內逐漸被引入伊斯坦布爾，但要晚于其他歐洲城市[67]。如此，現代化措施仍然無法阻止奧斯曼帝國的衰落。

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